La FDA aprobó la combinación de dosis fija de relatlimab más nivolumab del laboratorio Bristol Myers Squibb para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad o mayores que tienen melanoma no resecable o metastásico.
La FDA aprobó la combinación de dosis fija de relatlimab más nivolumab (Opdualag), de Bristol Myers Squibb, para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad o mayores que tienen melanoma no resecable o metastásico. 1
La decisión regulatoria se basa en los datos del ensayo de fase 2/3 RELATIVITY-047 (NCT03470922), que mostró que el doblete (n = 355) resultó en una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 10,1 meses (IC del 95 %, 6,4 a 15,7) frente a 4,6 meses (IC del 95 %, 3,4 a 5,6) con nivolumab como agente único (n = 359; HR, 0,75; IC del 95 %, 0,62 a 0,92; P = 0,0055).
«Desde la aprobación del primer inhibidor del punto de control inmunitario hace más de 10 años, hemos visto que la inmunoterapia, sola y en combinación, revoluciona el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado», F. Stephen Hodi, MD, director del Melanoma Center and el Centro de Inmuno-Oncología del Instituto Oncológico Dana-Farber, afirmó en un comunicado de prensa. “La aprobación de hoy es particularmente significativa, ya que presenta una combinación completamente nueva de dos inmunoterapias que pueden actuar juntas para ayudar a mejorar la respuesta antitumoral al dirigirse a dos puntos de control inmunitarios diferentes: LAG-3 y PD-1”.
Para ser elegible para la inscripción en RELATIVITY-047, los pacientes tenían que tener melanoma metastásico, no resecable o sin tratamiento previo y un estado funcional ECOG de 0 o 1.
Un total de 714 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir la combinación de dosis fija de relatlimab a 160 mg y nivolumab a 480 mg administrados cada 4 semanas frente a nivolumab como agente único a la misma dosis y horario.
Los pacientes se estratificaron según la expresión de LAG-3 en las células inmunitarias del microambiente tumoral, la expresión de PD-L1 en las células tumorales, el estado mutacional de BRAF y el estadio AJCC v8 M.
El criterio principal de valoración del ensayo fue la SLP según la revisión central independiente ciega (BICR). Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia general (SG) y la ORR por BICR. Los criterios de valoración se probaron en jerarquía, evaluando primero la PFS, luego la OS y luego la tasa de respuesta objetiva (ORR).
Las características iniciales estaban bien equilibradas entre los brazos. La mediana de edad de los participantes fue de 63 años, el 41,7 % eran mujeres y el 66,9 % tenían un estado funcional ECOG de 0. El nivel sérico de lactato deshidrogenasa estaba por encima del límite superior normal en el 36,1 % de los pacientes.
La expresión de LAG-3 fue del 1 % o superior en el 75,2 % de los pacientes y fue inferior al 1 % en el 24,8 % de los pacientes. La expresión de PD-L1 fue de al menos el 1 % en el 41,0 % de los pacientes e inferior al 1 % en el 59,0 % de los pacientes. Además, el 38,5 % de los pacientes tenía la enfermedad mutada en BRAF y el 61,5 % tenía la enfermedad de tipo salvaje BRAF . Por último, el 65,7 % de los pacientes tenía un estadio AJCC M de M0/M1any[0] y el 34,3 % tenía M1any[1].
Los datos presentados durante la serie plenaria de ASCO de marzo de 2022 mostraron que, con una mediana de seguimiento de 19,3 meses, aún no se había alcanzado la mediana de SG con el doblete (NR; IC del 95 %, 43,20-NR) frente a 34,10 meses (IC del 95 % , 25,32-NR) con monoterapia con nivolumab (HR, 0,80; IC 95%, 0,64-1,01; P = 0,0593). 2 Aunque no se encontró que este beneficio fuera estadísticamente significativo, se consideró clínicamente significativo.
Los datos adicionales mostraron que las tasas de SLP continuaron siendo más altas en el brazo doble que en el brazo de monoterapia. A los 12 meses, estas tasas fueron del 48,0% (IC 95%, 42,5%-53,4%) y 36,9% (IC 95%, 31,7%-42,1%), respectivamente; a los 24 meses, estas tasas fueron del 38,5% (IC 95%, 32,7%-44,2%) y 29,0% (IC 95%, 23,8%-34,4%), respectivamente.
En particular, el beneficio de la SLP y la SG favoreció al doblete sobre la monoterapia en todos los factores de estratificación que se evaluaron.
En el brazo de investigación, la tasa de respuesta completa alcanzada fue del 16,3 %, la tasa de respuesta parcial fue del 26,8 % y el 17,2 % de los pacientes experimentó una enfermedad estable. Además, el 29,6 % de los pacientes de este brazo presentaron progresión de la enfermedad.
La mediana de la duración de la respuesta aún no se había alcanzado ni en el brazo de relatlimab/nivolumab (95 % IC, 29,57-NR) ni en el brazo de control (95 % IC, 29,93-NR). Además, la tasa de control de la enfermedad lograda con el doblete fue del 62,8 % (IC del 95 %, 57,6 %-67,9 %) frente al 50,7 % (IC del 95 %, 45,4 %-56,0 %) con la monoterapia.
En particular, menos pacientes que recibieron el doblete pasaron a recibir terapia posterior en comparación con los que recibieron nivolumab como agente único, con un 40,8 % y un 42,6 %, respectivamente. Específicamente, menos pacientes en el brazo de investigación recibieron terapia sistémica en comparación con los del brazo de control, en un 32,7 % frente a un 34,5 %, respectivamente. Además, el 11,8 % de los pacientes que recibieron relatlimab/nivolumab pasaron a recibir inhibidores de PD-L1 y/o CTLA-4 frente al 15,9 % de los que recibieron monoterapia con nivolumab.
Específicamente, el 4,2 % de los pacientes en el brazo de relatlimab/nivolumab recibieron nivolumab e ipilimumab (Yervoy), el 4,2 % recibieron monoterapia con nivolumab, el 3,7 % recibieron ipilimumab, el 1,7 % recibieron monoterapia con pembrolizumab (Keytruda) y ningún paciente recibió monoterapia avelumab (Bavencio); estas tasas fueron 6,7%, 5,6%, 5,3%, 2,8% y 0,3%, respectivamente.
Además, el 12,4 % de los pacientes del grupo de investigación recibieron inhibidores de BRAF y/o MEK frente al 14,8 % de los del grupo de control. Otro tratamiento posterior lo recibió el 13,8% de los que recibieron el doblete frente al 12,3% de los que recibieron la monoterapia. Ligeramente más pacientes en el brazo de investigación recibieron radioterapia en el 14,6 % frente al 12,3 % en el brazo de control; sin embargo, más pacientes en el brazo de control se sometieron a cirugía, en un 8,1 % frente a un 7,0 %, respectivamente.
La combinación de dosis fija se asocia con reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales, como neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis con disfunción renal, reacciones adversas dermatológicas, miocarditis y otras reacciones adversas inmunomediadas; reacciones relacionadas con la infusión. El doblete también está relacionado con complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y toxicidad embriofetal.
“Si bien hemos logrado un gran progreso en el tratamiento del melanoma avanzado durante la última década, estamos comprometidos a expandir las opciones de tratamiento de inmunoterapia dual para estos pacientes”, agregó Samit Hirawat, director médico de desarrollo global de fármacos en Bristol Myers Squibb. presione soltar. “La inhibición de LAG-3 con relatlimab, en una combinación de dosis fija con nivolumab, representa un nuevo enfoque de tratamiento que se basa en nuestro legado de brindar opciones innovadoras de inmunoterapia a los pacientes. La aprobación de un nuevo medicamento que incluye nuestro tercer inhibidor de punto de control distinto marca un importante paso adelante para brindar a los pacientes más opciones más allá del tratamiento de monoterapia”.
REFERENCIAS
La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprueba la primera combinación de anticuerpos bloqueadores de LAG-3, Opdualag (nivolumab y relatlimab-rmbw), como tratamiento para pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Comunicado de prensa. Bristol Myers Squibb; 18 de marzo de 2022. Consultado el 18 de marzo de 2022. https://bit.ly/3wk6PDx
Long GV, Hodi FS, Lipson EJ, et al. Relatlimab y nivolumab frente a nivolumab en melanoma metastásico o irresecable no tratado previamente: supervivencia general y tasas de respuesta de RELATIVITY-047 (CA224-047). J Clin Oncol . 2022;40(suplemento 36):360385. doi:10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.360385