El ibrutinib de duración fija y el venetoclax como tratamiento de primera línea produjeron una supervivencia sin progresión superior en comparación con clorambucil más obinutuzumab en pacientes con leucemia linfocítica crónica.
El ibrutinib (Imbruvica) y venetoclax (Venclexta) de duración fija como tratamiento de primera línea produjeron una supervivencia libre de progresión (SSP) superior en comparación con clorambucil más obinutuzumab en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), según un análisis primario de la fase 3 Estudio GLOW (NCT03462719).
Los resultados de este análisis se presentaron en el Congreso Virtual 2021 de la Asociación Europea de Hematología.
En particular, ibrutinib es un inhibidor de BTK oral que se administra una vez al día y ha demostrado proporcionar un beneficio de supervivencia en pacientes con LLC no tratada previamente. Venetoclax es un inhibidor de BCL-2 oral que se administra una vez al día con beneficio demostrado en la SSP en pacientes con LLC no tratada previamente cuando se administra con un anticuerpo anti-CD20 durante un régimen de 12 semanas.
“La expectativa [era] que la combinación de ibrutinib con venetoclax conducirá a respuestas más profundas y duraderas y permitirá períodos sin tratamiento”, dijo Arnon P. Kater, MD, PhD, líder de inmunología tumoral en el Cancer Center Amsterdam, durante la presentación.
En este estudio, los investigadores tuvieron como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de ibrutinib de duración fija más venetoclax en comparación con clorambucilo más obinutuzumab en pacientes con LLC no tratada previamente. Los investigadores inscribieron a 211 pacientes con CLL no tratada previamente que tenían 65 años o más o entre 18 y 64 años. Además, estos pacientes tenían una puntuación en la escala de calificación de enfermedad acumulativa (CIRS) mayor de 6 o aclaramiento de creatinina menor de 70 ml / min. Los criterios de exclusión incluyeron del (17p) o mutaciones conocidas de TP53.
Después de la estratificación por estado mutacional de IGHV y la presencia de del (11q), los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 a uno de los siguientes tratamientos:
• 420 mg diarios de ibrutinib para un inicio de 3 ciclos seguido de ibrutinib más venetoclax durante 12 ciclos (el venetoclax se incrementó de 20 mg a 400 mg durante 5 semanas comenzando con el ciclo 4), o
• 0,5 mg / kg de clorambucilo los días 1 y 15 durante 6 seis ciclos más 1.000 mg de obinutuzumab los días 1-2, 8 y 15 del primer ciclo y el día 1 de los ciclos 2 a 6.
El criterio de valoración principal de este estudio fue la SLP evaluada por un comité de revisión independiente (IRC). Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron enfermedad residual mínima (ERM) indetectable en la médula ósea, la tasa de respuesta completa (RC) evaluada por el IRC, la tasa de respuesta global (ORR) evaluada por el IRC, la supervivencia global (SG) y la seguridad.
En total, 106 pacientes fueron aleatorizados para recibir ibrutinib más venetoclax (mediana de edad, 71 años; 55,7% hombres) y 105 fueron aleatorizados para recibir clorambucilo más obinutuzumab (mediana de edad, 71 años; 60% hombres).
«En general, [la] población del estudio era de edad avanzada y no estaba en forma», dijo Kater. «La mayoría de los pacientes tenían una puntuación CIRS superior a 6 y, por lo tanto, la población del estudio no era apta que otros estudios de primera línea de ibrutinib, incluidos RESONATE 2 e ILLUMINATE».
Después de una mediana de seguimiento de 28 meses, la combinación de ibrutinib más venetoclax mejoró significativamente la SSP en comparación con clorambucil más obinutuzumab. Por lo tanto, ibrutinub más venetoclax fue superior al clorambucil más obinutuzumab y redujo el riesgo de progresión o muerte en un 78% (HR = 0,216; IC del 95%, 0,131-0,357). Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos, incluidas las comorbilidades, la edad y la biología subyacente, como el IGHV y el estado del (11q).
Los pacientes que fueron tratados con ibrutinub más venetoclax tuvieron respuestas más profundas y duraderas en comparación con clorambucil más obinutuzumab.
«Esto probablemente esté relacionado con el mecanismo de acción sinérgico de [ibrutinub más venetoclax]», dijo Kater.
La tasa de RC fue significativamente mayor en los pacientes tratados con ibrutinub más venetoclax en comparación con clorambucil más obinutuzumab (38,7% frente a 11,4%; P <0,0001). La mayoría de los que respondieron a ibrutinub más venetoclax (90%) tuvieron una respuesta mantenida después de 2 años en comparación con el 41% de los pacientes que respondieron a clorambucil más obinutuzumab.
El tratamiento con ibrutinub más venetoclax también condujo a tasas de ERM indetectables significativamente más altas en comparación con clorambucil más obinutuzumab, según lo evaluado en médula ósea (51,9% frente a 17,1%: P <0,0001) y sangre periférica (54,7% frente a 39,0%; P = 0,001) . 0259). Un año después del final del tratamiento, el 85% de los pacientes con ERM indetectable al final del tratamiento con ibrutinub más venetoclax mantuvieron su estado de ERM indetectable.
La mediana de exposición a ibrutinub más venetoclax fue de 13,8 meses (rango, 0,7-19,5) en comparación con 5,1 meses (rango, 1,8-7,9) para clorambucil más obinutuzumab.
“Los perfiles de seguridad para ambos brazos fueron los esperados dados los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib, venetoclax y clorambucil más obinutuzumab cuando se usa para tratar [una] población de pacientes mayores con CLL comórbida”, dijo Kater.
Los datos sobre SG son inmaduros, dijo Kater, con 11 muertes ocurridas en el brazo de ibrutinub más venetoclax y 12 muertes en el brazo de clorambucil más obinutuzumab (HR = 1.048; IC del 95%, 0.454-2.419). Las causas de muerte en ambos brazos del estudio fueron similares, siendo las causas más comunes las infecciones y los eventos cardíacos.
“Si se toman estos datos de GLOW junto con CAPTIVATE en la población no apta, ahora experimentamos en un amplio espectro más de 400 pacientes con CLL tratados con [ibrutinub más venetoclax] en este entorno de primera línea”, dijo Kater.
«Este será el nuevo estándar de atención, ¿no?», Dijo Elizabeth Macintyre, MD, jefa del departamento de hematología biológica del Institut Necker Enfants-Malades en París, durante la rueda de prensa.
En respuesta, Kater dijo: “Bueno, con suerte. Creo que ahora es una elección. … De hecho, creo que ahora tiene una buena opción para pacientes en forma y no apta «.