COMBINACIÓN DE PERTUZUMAB / TRASTUZUMAB PROVOCA ACTIVIDAD CLÍNICA EN EL CÁNCER DE ÚTERO ERBB2 / ERBB3 +

La combinación de pertuzumab y trastuzumab provocó un 37% de control de la enfermedad en pacientes con cáncer de útero expresado en ERBB2 / ERBB3, mutado o amplificado.

La combinación de pertuzumab (Perjeta) y trastuzumab (Herceptin) provocó una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 37% (IC del 95%, 21% -50%) en pacientes con cáncer de útero con expresión, mutación o amplificación de ERBB2 / ERBB3 , de acuerdo con los resultados del estudio Targeted Agent Profiling and Utilization Registry (TAPUR) que se presentaron durante la Reunión Anual de la ASCO 2021. 1

Los datos mostraron que la tasa de respuesta objetiva fue del 7% (IC del 95%, 1% -24%). Dos pacientes tuvieron respuestas parciales y 8 pacientes lograron enfermedad estable (SD) a las 16+ semanas, lo que se tradujo en 10 pacientes que cumplieron los criterios preespecificados como respondedores a la combinación.

Eugene R. Ahn, MD

“Pertuzumab y trastuzumab demostraron actividad antitumoral en pacientes con cáncer de útero que habían recibido un tratamiento previo intenso y que tenían amplificación de HER2 y / o mutaciones específicas”, dijo Eugene R. Ahn, MD, investigador del estudio y director médico adjunto de investigación clínica en Cancer Treatment Centers of America dijo en una presentación sobre los hallazgos. “Se requieren estudios adicionales para confirmar la eficacia de pertuzumab y trastuzumab en esta población de pacientes, y … para identificar biomarcadores para pacientes que probablemente respondan a trastuzumab / pertuzumab; [esto] será un paso importante para promover los beneficios de la medicina de precisión en esta población “.

El ensayo TAPUR, que lleva a cabo la ASCO, es un ensayo en canasta de fase 2 no aleatorizado que prueba 18 tratamientos disponibles comercialmente en más de 85 dianas moleculares en tumores sólidos avanzados con alteraciones genómicas específicas. Todas las cohortes siguen el diseño óptimo de dos etapas de Simon.

La importancia clínica de la expresión de ERBB2 o la amplificación de ERBB2 en el cáncer de endometrio como marcador predictivo de la respuesta a las terapias dirigidas por HER2 ha sido controvertida, dijo Ahn. Los datos anteriores han demostrado que el porcentaje de pacientes con cáncer de endometrio de alto grado y amplificación del gen ERBB2 oscila entre el 17% y el 30%, y hasta el 80% de esta población de pacientes tiene expresión de la proteína ERBB2. 2

El carcinoma seroso uterino es el subtipo más probable de positividad para ERBB2 ; sin embargo, investigaciones anteriores han demostrado que el 45% de los pacientes con tumores primarios positivos para ERBB2 tenían lesiones metastásicas que también eran positivas para ERBB2 mediante inmunohistoquímica o hibridación cromogénica in situ. 3 Además, la monoterapia con trastuzumab ha mostrado una eficacia limitada en el cáncer de endometrio positivo para ERBB2 , anotó Ahn.

En esta rama del ensayo TAPUR, los investigadores evaluaron la combinación de pertuzumab y trastuzumab en 28 pacientes con cáncer de útero positivo para ERBB2 / ERBB3 . Para ser elegibles para la inscripción en esta cohorte, las pacientes debían tener cáncer de útero avanzado con un estado funcional ECOG de 0 a 2, función orgánica adecuada, enfermedad medible y realizar su prueba genómica en un laboratorio acreditado por CAP y certificado por CLIA. Los tumores de los pacientes deben haber albergado una amplificación o sobreexpresión de ERBB2 o ERBB3 , o cualquiera de las 13 mutaciones de ERBB2 preespecificadas .

El pertuzumab se administró por vía intravenosa a una dosis inicial de 850 mg durante 1 hora, seguida de 420 mg IV durante 30 minutos a 1 hora, cada 3 semanas. El trastuzumab se administró por vía intravenosa a una dosis inicial de 8 mg / kg durante 90 minutos, seguida de 6 mg / kg cada 30 minutos a 1 hora, cada 3 semanas.

El criterio de valoración principal del ensayo es DCR, definido como respuesta objetiva o SD a las 16+ semanas a través de los criterios RECIST v1.1. Los criterios de valoración adicionales incluyen la supervivencia libre de progresión (SSP), la supervivencia general (SG) y los eventos adversos potencialmente graves o relacionados con el tratamiento que tienen una gravedad de grados 3 a 5.

De los 28 pacientes inscritos entre agosto de 2017 y noviembre de 2019, la edad media fue de 69 años (rango, 44-90 +). Además, 21 pacientes eran blancos, 2 eran negros, 1 era asiático, 1 era más de 1 raza, 2 se registraron como otros y 1 paciente prefirió no responder. El ochenta y nueve por ciento (n = 25) de los pacientes eran no hispanos o no latinos. Más de la mitad (n = 16) de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 1, seguidos de 9 pacientes con un estado de 0 y 11 con un estado de 2. Doce pacientes habían recibido de 1 a 2 líneas de tratamiento previas, mientras que 16 recibieron 3 o más líneas anteriores.

En el desglose de las alteraciones genómicas, los pacientes tenían amplificación de ERBB2 (n = 21), sobreexpresión de ERBB2 (n = 1), mutaciones de ERBB2 (n = 4), amplificación de ERBB3 (n = 1) o amplificación y mutación de ERBB2 (n = 1).

Los hallazgos adicionales mostraron que la mediana de SLP fue de 28,1 semanas y la mediana de SG fue de 60,9 semanas.

Con respecto a la seguridad, se notificó un evento adverso (EA) de grado 3/4, que fue debilidad muscular de grado 3, y se consideró potencialmente relacionado con pertuzumab / trastuzumab. No se informaron otros efectos adversos graves o toxicidades relacionadas con el tratamiento.

Ahn analizó ensayos clínicos adicionales de tratamientos dirigidos por HER2 en el cáncer de útero amplificado con ERBBB2. Por ejemplo, los resultados del ensayo de fase 2 GOG181B de trastuzumab en mujeres con cáncer de endometrio HER2 positivo en estadio III / IV no mostraron respuestas objetivas en las 33 pacientes inscritas. 4

En segundo lugar, un estudio de fase 2 (NCT01367002) aleatorizó a 58 pacientes con carcinomas serosos uterinos que sobreexpresaban ERBB2 para recibir carboplatino / paclitaxel solo o con trastuzumab. Los resultados mostraron que la mediana de la SLP fue de 12,9 meses con la adición de trastuzumab en comparación con 8,0 meses para la quimioterapia sola (CRI, 0,44; IC del 90%, 0,26-0,76; P = 0,005). 5 La mediana de SG fue de 24,4 meses y 19,6 meses, respectivamente (CRI, 0,58; IC del 90%, 0,34-0,99; P = 0,046).

REFERENCIAS
Ali-Ahmad HM, Roth M, Mangat PK y col. Pertuzumab más trastuzumab (P + T) en pacientes (Pts) con cáncer de útero (CU) con amplificación, sobreexpresión o mutación de ERBB2 o ERBB3 : resultados del estudio Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR). J Clin Oncol . 2021; 39 (suplemento 15): 5508. doi: 10.1200 / JCO.2021.39.15_suppl.5508
Konecny GE, Santos L, Winterhoff B, et al. Amplificación del gen HER2 y expresión de EGFR en una gran cohorte de pacientes sometidos a estadificación quirúrgica con cáncer de endometrio no endometrioide (tipo II). Br J Cancer . 2009; 100 (1): 89-95. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604814
Halle MK, Tangen IL, Berg HF y col. Patrones de expresión de HER2 en lesiones pareadas de cáncer de endometrio primario y metastásico. Br J Cancer . 2018; 118 (3): 378-387. doi: 10.1038 / bjc.2017.422
Fleming GF, Sill MW, Darcy KM y col. Ensayo de fase II de trastuzumab en mujeres con carcinoma de endometrio positivo para HER2 avanzado o recidivante: un estudio del Grupo de Oncología Ginecológica. Gynecol Oncol . 2010; 116 (1): 15-20. doi: 10.1016 / j.ygyno.2009.09.025
Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al. Ensayo aleatorizado de fase ii de carboplatino-paclitaxel en comparación con carboplatino-paclitaxel-trastuzumab en carcinomas serosos uterinos avanzados (estadio III-IV) o recurrentes que sobreexpresan Her2 / Neu (NCT01367002): análisis de supervivencia general actualizado. Clin Cancer Res . 2020; 26 (15): 3928-3935. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-20-0953