La FDA otorgó una designación de revisión prioritaria a una nueva aplicación complementaria de medicamentos (sNDA) para selinexor (Xpovio) como tratamiento para pacientes adultos con linfoma de células B grandes (DLBCL) recidivante / refractario, no especificado, que hayan recibido ≥ 2 terapias previas. (1)
La aplicación incluye resultados actualizados del ensayo de fase IIb SADAL, en el que el agente demostró una tasa de respuesta global (ORR) del 28,3%, incluida una tasa de respuesta completa (RC) del 11,8% y una mediana de duración de la respuesta (DOR) de más de 9 meses. (2)
Sharon Shacham, PhD, MBA
«Esperamos apoyar a la FDA a través del proceso de revisión de nuestra segunda NDA para Xpovio, ya que sigue habiendo una importante necesidad médica no satisfecha para pacientes cuyo DLBCL ha recaído o es refractario a múltiples terapias con medicamentos», Sharon Shacham, PhD, MBA, fundadora, presidenta y director científico de Karyopharm, el desarrollador de selinexor, declaró en un comunicado de prensa. «Este hito regulatorio para Xpovio representa otro paso importante para llevar una nueva opción de tratamiento oral con un mecanismo de acción único para pacientes y familias necesitadas».
Según la Ley de tarifas de usuarios de medicamentos recetados, la FDA tomará una decisión sobre el sNDA antes del 23 de junio de 2020. Si el agente está disponible para esta indicación, Karyopharm declaró que planea comercializarlo a mediados de 2020. Además, la compañía declaró que espera presentar una Solicitud de Autorización de Comercialización a la Agencia Europea de Medicamentos en 2020 para selinexor en la misma indicación.
Selinexor es un inhibidor selectivo oral de exportina 1 (XPO1), que es la principal proteína de exportación nuclear para proteínas supresoras de tumores y ARN de oncoproteína unida a eIF4E. La inhibición de XPO1 a través de selinexor promueve la localización nuclear de eIF4E y la activación de proteínas supresoras de tumores relevantes para el linfoma no Hodgkin, incluidos p53, p21 e IκBα, junto con reducciones en los oncogenes c-Myc y Bcl-2.
En el estudio abierto, aleatorizado de fase IIb SADAL, los investigadores están comparando una dosis de 60 mg versus 100 mg de monoterapia con selinexor dos veces por semana administrada en ciclos de 28 días en esta población de pacientes. Los pacientes elegibles recibieron de 2 a 5 regímenes de tratamiento previos, y aquellos que lograron un CR o una respuesta parcial (PR) a la terapia previa requirieron un lavado de 8 semanas antes de inscribirse en SADAL.
Un total de 129 pacientes se inscribieron al 15 de noviembre de 2018. Su edad promedio fue de 67 años (rango, 35-87) y el tiempo promedio desde su diagnóstico de DLBCL fue de 2.1 años (rango, <1-16.2). Los pacientes recibieron una mediana de 2 líneas de tratamiento anteriores (rango, 1-6), y el 31% tuvo un trasplante previo. Sesenta pacientes tenían el subtipo de histología de células B del centro germinal (GCB), 63 no tenían GCB y 5 no estaban clasificados.
Los pacientes se dividieron en partes iguales entre un buen pronóstico (45%) y un mal pronóstico (46%) según el Índice de Pronóstico Internacional Revisado (2% fueron muy buenos y 7% desconocidos). Ciento quince pacientes han sido evaluados para la respuesta.
Los datos iniciales se presentaron previamente en la Reunión Anual de ASH 2018, que mostró un ORR del 29.6%, junto con una tasa de RC del 9.6% .3 Las tasas de respuesta fueron del 34.0% en pacientes con el subtipo GCB y del 21.1% en aquellos con -GCB subtipo. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 9,1 meses en el grupo de intención de tratar modificada (mITT), mejorando a 29,7 meses en pacientes que lograron un CR o PR.
El grupo mITT incluyó pacientes que descontinuaron selinexor debido a toxicidad o progresión de la enfermedad, o que habían muerto. La población mITT formó la población de análisis primario y se usó para análisis exploratorios de eficacia.
Además de los 11 pacientes que alcanzaron RC, 23 (20.0%) lograron RP y 8 (7.0%) tenían enfermedad estable. Entre los 34 respondedores, la mediana de DOR fue de 9,2 meses (IC 95%, 4.9-23.0). La mediana de DOR fue de 23.0 meses (IC 95%, 4.9-23.0) entre aquellos que alcanzaron RC y 7.8 meses en aquellos con PR (IC 95%, 2.8-NE).
Siete de los 11 pacientes que lograron una RC todavía están en tratamiento. Cuarenta y seis pacientes con una lectura de respuesta post-basal tuvieron reducciones en la carga tumoral.
Entre los pacientes con el subtipo GCB, 5 (9,4%) tenían RC, 13 (24,5%) tenían RP y 5 (9,4%) tenían enfermedad estable. Entre aquellos con el subtipo no GCB, las tasas correspondientes fueron 10.5%, 10.5% y 5.3%, respectivamente.
Los hallazgos actualizados de SADAL se presentaron en la Conferencia Internacional sobre Linfoma Maligno de 2019. El análisis incluyó a 127 pacientes evaluables que habían recibido una mediana de 2 (rango, 1-6) regímenes de tratamiento previos. Los resultados mostraron que el ORR del 28,3% comprendía 36 respuestas, incluidas 13 CR y 23 PR; los datos presentados en el NDA incluyeron 2 CR adicionales. La tasa de control de la enfermedad fue del 37%, que incluyó a 11 pacientes con enfermedad estable.
Se produjeron respuestas profundas y duraderas en los pacientes, independientemente del subtipo DLBCL. Entre los 59 pacientes con histología GCB, el ORR fue del 33,9%, y en los 63 pacientes con el subtipo no GCB, el ORR fue del 20,6%. En los 5 pacientes restantes, en los que el subtipo de enfermedad no estaba clasificado, hubo 1 RC y 2 RP. Las respuestas fueron a menudo rápidas, y la mediana de DOR fue de 9,2 meses. En toda la población, la mediana de SG fue de 9 meses. Entre los respondedores, la mediana del sistema operativo aún no se había alcanzado.
En cuanto a la seguridad, las citopenias y los síntomas gastrointestinales y constitucionales fueron los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento más frecuentemente informados. En su mayor parte, los EA fueron reversibles y se aliviaron con atención de apoyo estándar y modificaciones de dosis. Los efectos adversos no matemáticos comunes fueron en su mayoría de grado 1/2 e incluyeron náuseas (52,8%), fatiga (37,8%) y anorexia (34,6%). Los AA de grado 3/4 incluyeron trombocitopenia (39.4%), neutropenia (20.5%) y anemia (13.4%).
Los eventos adversos no matemáticos más comunes relacionados con el tratamiento fueron gastrointestinales y constitucionales, e incluyeron náuseas (50%), fatiga (35,9%), anorexia (32,0%), vómitos (22,7%), diarrea (21,9%) y pérdida de peso (21,1 %) La gran mayoría de estos eran de grado 1/2. Los efectos adversos observados relacionados con el tratamiento hematológico fueron trombocitopenia (49.2% total; 35.2% grado 3/4), anemia (28.1% total; 11.0% grado 3/4) y neutropenia (25.8% total; 20.3% grado 3/4).
REFERENCIAS:
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos acepta la nueva aplicación de medicamentos complementarios de Karyopharm para Xpovio (selinexor) como tratamiento para pacientes con linfoma difuso de células B recidivante o refractario [comunicado de prensa]: Newton, MA. Karyopharm Therapeutics, Inc. Publicado el 19 de febrero de 2020. https://bit.ly/39R5MMW. Consultado el 19 de febrero de 2020.
Karyopharm informa datos actualizados del estudio de fase 2b SADAL en la Conferencia Internacional sobre Linfoma Maligno de 2019 [comunicado de prensa]: Newton, MA. Karyopharm Therapeutics, Inc. Publicado el 19 de junio de 2019. https://bit.ly/2PO7qrc. Accedido el 23 de diciembre de 2019.
Maerevoet M, Vermaat J, Canales MA, et al. El selinexor oral de agente único demuestra respuestas profundas y duraderas en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante / refractario en los subtipos GCB y no GCB: el estudio de fase 2b SADAL. Presentado en: Reunión anual de ASH 2018; 1-4 de diciembre de 2018; San Diego, CA. Resumen 1677.
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