EL COMBO DE PANOBINOSTAT Y RUXOLITINIB MUESTRA UNA PROMESA TEMPRANA

La combinación de panobinostat (Farydak) y ruxolitinib (Jakafi) demostró eficacia y un perfil de seguridad tolerable como tratamiento para pacientes con mielofibrosis primaria (PMF) y mielofibrosis post-policitemia vera (MF post-PV) y trombocitemia post-esencial. – mielofibrosis relacionada (MF post ET), de acuerdo con los resultados de un estudio de fase I de aumento de dosis que se publicaron en Leukemia Research .

En los 14 pacientes que fueron evaluables para respuestas clínicas, el 40% logró una mejoría clínica (IC; n = 6) con la combinación, y el 53% tenía enfermedad estable (DE; n = 8). Los IC fueron causados por la mejora del bazo en 5 pacientes y en 1 paciente, una mejora en la hemoglobina condujo a la IC. De los que tenían un IC, el 83% eran JAK2V617Fpositivo (n = 5), y el 83% eran ruxolitinib sin tratamiento previo (n = 5). Ningún paciente que experimentó un IC tuvo anormalidades citogénicas favorables, y no hubo significación entre la actividad clínica entre pacientes que no habían recibido ruxolitinib y aquellos que habían recibido tratamiento previo con ruxolitinib.

En el estudio abierto de una sola institución, los investigadores siguieron un diseño 3 + 3 en la etapa de fase I para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de panobinostat más ruxolitinib. Las cohortes recibieron ruxolitinib a 10 mg más panobinostat a 10 mg, ruxolitinib a 10 mg con panobinostat a 15 mg, ruxolitinib a 10 mg más panobinostat a 20 mg o ruxolitinib a 10 mg más panobinostat a 10 mg. Los individuos eran elegibles para inscribirse en el estudio si tenían un nivel intermedio 2 y superior según el Grupo de trabajo internacional: investigación y tratamiento de neoplasias mieloproliferativas después de PV / ET MF y PM con un estado de rendimiento ECOG de 3 o inferior y cumplían con los criterios extensos para laboratorio valores.

Un total de 15 pacientes fueron incluidos en el estudio. Al comienzo del estudio, se determinó que el 40% de los pacientes tenían PMF (n = 6), el 47% tenía MF post-ET (n = 7) y el 13% tenía MF post-PV (n = 2). Al comienzo del estudio, el 67% de los pacientes tenían positividad JAK2V617F (n = 10). Cuando comenzó el estudio, el 13% de los pacientes eran dependientes de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) y el 87% tenían bazo palpable, con un tamaño medio de 13 cm (rango, 0-18 cm).

El objetivo primario fue determinar el perfil de toxicidad e identificar el MTD de la combinación que se utilizará en la fase II del estudio. Los puntos finales secundarios incluyeron la respuesta, el cambio en el tamaño del bazo en las semanas 12 y 24, y la respuesta de los síntomas en el ciclo 6 el día 29.

Entre los pacientes que alcanzaron un IC, el cambio porcentual medio en el bazo desde el inicio fue -43% (-61% a 4%), y el cambio porcentual medio en la longitud del bazo fue -91.7 cm (-100.0). Cinco pacientes lograron una respuesta del 35% en el volumen del bazo y / o una reducción del 50% en la longitud del bazo.

Los investigadores realizaron un análisis morfológico de la médula ósea durante el estudio. Siete pacientes demostraron un grado mejorado de fibrosis con 5 pacientes que mejoraron de MF3 a MF2, 1 paciente mejoró de MF3 a MF1 y 1 mostró mejoría de MF2 a MF1. Además, 6 pacientes habían mejorado la celularidad de al menos un 20% en comparación con su biopsia original.

En este estudio también se realizó un análisis para comprender cómo se correlaciona la mutación genética con la respuesta, que se determinó mediante la secuenciación de la próxima generación de granulocitos de sangre periférica. Este análisis no mostró correlación entre las respuestas clínicas y el estado mutacional observado.

En cuanto a la seguridad, la toxicidad hematológica emergente del tratamiento más común observada en el estudio fue el empeoramiento de la anemia (47%). En cuanto a las toxicidades no hematológicas, la toxicidad gastrointestinal (GI) fue la más prevalente, con el 67% de los pacientes que experimentaron diarrea. Las otras toxicidades gastrointestinales incluyeron náuseas (27%), flatulencia (27%) e hinchazón abdominal (13%). Ninguna de las toxicidades gastrointestinales fue superior al grado 2. Las notables toxicidades de grado 3/4 incluyeron hipertensión (21%), vértigo (7%), úlceras orales (7%) y fatiga (7%).

Los investigadores concluyeron que la combinación de panobinostat y ruxolitinib era factible en la población de pacientes. Se iniciaron múltiples ensayos de combinación durante el período de tiempo en que se lanzó este ensayo, lo que limita la inscripción de pacientes para este ensayo, escribieron los autores. En general, los investigadores enfatizaron que la combinación era segura y tolerable con toxicidad limitada.

Mascarennhas J, Marcellino BK, Lu M, et al. Estudio de fase I de panobinostat y ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria (PMF) y post-policitemia vera / mielofibrosis de trombocitemia esencial (post-PV / ET MF). Investigación de leucemia . 2020; 88: 106272. doi: 10.1016 / j.leukres.2019.106272.